怀孕的免疫学 “时钟”，突出显示了怀孕期间某些时间点的关键免疫系统特征。图片来源：科学免疫学
斯坦福大学医学院的科学家们最近首次实现了对孕妇免疫系统在不同时期变化程度的精确定位。这篇题为 “人类怀孕的免疫时钟 “的论文发表在最新一期的《科学免疫学》上。根据这项研究，临床医生和科学家可以根据 “怀孕的免疫时钟 “有效预测早产。
I. 母体免疫反应与胎儿性别
此前发表在《大脑、行为和免疫》杂志上的一项研究发现，胎儿性别与母体免疫反应有关。虽然胎儿性别之间的血液细胞因子水平没有差异，但当怀上女婴时，孕妇的免疫细胞在接触细菌时产生更多的促炎症细胞因子。这意味着，当怀上女婴时，她的免疫系统对刺激有更强的炎症反应。
炎症是免疫系统对伤口愈合、病毒感染、细菌感染和慢性疾病反应的一个关键部分。然而，过度的炎症反应会给身体带来压力，也可能导致疾病相关的症状，如疼痛和疲劳。尽管需要更多的研究来证实这一点，但在怀有女婴的孕妇中已经观察到更高的炎症水平，这可能解释了为什么女性更容易经历一些疾病，如哮喘。
II. 母体免疫反应与胎儿自闭症
《MolecularPsychiatry》上的一项研究题为 “免疫激活失调的孕妇的胎儿大脑转录组和自闭症谱系障碍的病理生理学”。该研究发现，由母体免疫反应（MIA）诱发的复杂生物级联与胎儿出生后是否出现自闭症之间有密切联系。研究人员说，一般孕妇常见的母体免疫反应与多个基因的上调或下调密切相关，这些基因的表达变化会进一步影响胎儿的大脑发育，增加妊娠后期胎儿发育畸形的风险，该研究发现母体免疫反应在胎儿早期驱动大脑发育异常，诱发产后自闭症。
III. 免疫反应与孕期检测
怀孕期间的母体免疫反应与胎儿密切相关，已成为研究的热门话题。而在最近的这项研究中，参与研究的Brice Gaudilliere博士说：”怀孕是一种独特的免疫状态，我们发现免疫系统变化的时间顺序可以作为正常怀孕和分娩的准确预测指标。”
虽然医生早就知道准妈妈的免疫系统在怀孕期间会进行相应的调整，以更好地防止对胎儿的排斥，但没有科学家专门研究过这种免疫系统的变化，而且到目前为止，学术界还没有阐明孕妇免疫调节的时间和机制。
“最终，我们想弄清楚的是怀孕到底会诱发什么样的免疫变化。”Gaudilliere说。这项新研究的最初目标是了解导致胎儿早产的原因以及如何预防。
四。解开早产之谜
在美国，近10%的婴儿是早产的，然而产科医生和妇科医生缺乏一种可靠的方法来预测他们是否会提前出生。
该研究的另一位主要研究人员Nima Aghaeepour博士说：”我们可以把怀孕期间免疫系统的正常变化机制作为未来研究的基准，具体了解个别孕妇的免疫系统如何以及何时不适合怀孕。”
在这项研究之前，已经有研究表明，炎症性免疫反应可能导致早产。
一旦科学家们锁定了与炎症引起的早产有关的特定生物标志物，他们将能够开发适当的诊断技术来诊断和预测这种类型的早产。
在这项最新研究中，研究人员收集了18名足月妊娠妇女在三个月和产后六周的血液样本，还收集了10名同样足月妊娠妇女的血液样本以进行验证。
V. 识别怀孕期间的 “独特免疫细胞”。
基于斯坦福大学开发的质粒细胞计数技术，研究人员同时评估了这个血样中每个免疫细胞的50多个特性，统计了不同类型的免疫细胞，评估了每个细胞中最活跃的信号通路，并确定了细胞在受到感染性物质刺激时的具体反应。
样本中的每个免疫细胞都有50多种特性。
在先进的统计建模技术的帮助下，科学家们能够对整个怀孕期间免疫系统的变化提供一个非常详细的图片。
“这种算法告诉我们不同类型的免疫细胞是否受到了怀孕的影响，”Gaudilliere说。
研究人员说，该模型能够将胎龄作为一个连续变量，准确计算出每次怀孕过程中的确切时间。另外，基于对现有知识的参考，该算法可以帮助科学家了解非怀孕个体的免疫细胞的生物活性，帮助科学家确定那些可能在怀孕过程中发挥更重要作用的免疫细胞类型。总的来说，该模型增强了研究人员对免疫系统的理解，通过单一的映射为他们指出了更好的方向。
VI. 意外的发现：怀孕期间免疫系统的变化
该研究证实了怀孕的一个已知的免疫特征：科学家们发现自然杀伤细胞和中性粒细胞在怀孕期间显示出增强的生物功能。
此外，研究人员还发现了免疫系统中许多以前未知的变化，如整个怀孕期间CD4+T细胞中STAT5信号通路的活性随着时间的推移精确地逐渐增加，最终达到比非孕期个体高得多的水平。相反，STAT5通路参与了哺乳动物细胞中调节性T细胞的分化。在本研究之前，调节性T细胞在维持妊娠方面的重要性已在动物研究中得到证实。
在下一项研究中，研究人员将收集早产孕妇的血液样本，看看她们的免疫功能变化与正常孕妇有什么不同。”Gaudilliere说：”我们对发生在怀孕早期甚至晚期的特定免疫事件更感兴趣。
“我们想看看是否真的有一个免疫系统的转折点，决定了早产是否真的会发生。”
“免疫系统并不是孤立行动的，”Aghaeepour补充说，”我们对母体生物学的其他方面（如遗传学、新陈代谢和身体的微生物群落）的相互作用同样感兴趣，我们还计划提出一个更全面的怀孕生物钟。”
参考文献：
1.怀孕期间的免疫系统变化是精确定时的。
2.科学免疫学2017年9月1日：第2卷，第15期，eaan2946.doi: 10.1126/sciimmunol.aan2946.
3.在人类怀孕期间，胎儿性别与母体刺激的细胞因子产生有关，但与血清细胞因子水平有关。
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